w88优德陈妍/张勇团队首次通过系统评价编码狂犬病毒糖蛋白G（RABV-G）mRNA疫苗的免疫原性及保护率，揭示RABV-G不同结构域对mRNA疫苗免疫效率的影响，随后进一步优化mRNA疫苗与灭活病毒疫苗的异源免疫策略并探究相关机制，为增强狂犬疫苗的快速应答和持续保护提供新思路。研究成果于2025年3月1日在疫苗学期刊《Npj Vaccines》在线发表，题为“Optimizing rabies mRNA vaccine efficacy via RABV-G structural domain screening and heterologous prime-boost immunization”。
狂犬病是由狂犬病毒（RABV）引起的致死性人畜共患病，其致死率接近100%。目前使用的灭活疫苗（IRV）虽有效，但存在生产成本高、需多次接种等问题。mRNA技术在疫苗领域的应用为狂犬病毒的预防提供了新的方向。RABV-G是中和抗体的主要靶点，但其结构域（胞质域、跨膜域、胞外域）对mRNA疫苗免疫原性的影响尚不明确。该研究制备了编码全长RABV-G（RABV-Full）、RABV-R333Q、胞外域/跨膜域（RABV-TE）和胞外域（RABV-E）的狂犬mRNA疫苗。对mRNA疫苗诱导小鼠的免疫应答和保护率进行评价，结果显示RABV-Full和RABV-R333Q诱导了高效的体液和细胞免疫，并提供完全保护，RABV-TE的中和抗体和保护率（70%）则明显降低，而RABV-E则几乎不产生中和抗体。研究发现，mRNA疫苗虽然在第二次免疫后可诱导比IRV更高的中和抗体，但IRV初次免疫后诱导的短期抗体水平却明显高于mRNA疫苗。据此，该研究设计利用异源免疫策略将两种疫苗平台的优势结合，以期提升疫苗的短期和长期免疫应答水平。研究结果显示，IRV初免-RABV-Full加强（IRV>RABV-Full）组的早期中和抗体快速升高，长期效价稳定，攻毒保护率100%；而RABV-Full初免-IRV加强（RABV-Full>IRV）组的长期中和抗体水平更高，但早期应答较弱，攻毒保护率为90%。转录组分析表明，mRNA疫苗可同时激活MHC I和MHC II抗原呈递通路及B/T细胞活化，而IRV主要激活MHC II通路，驱动B细胞分泌抗体，T细胞反应较弱。综上，该研究证实，编码全长RABV-G的mRNA疫苗（无论是否含R333Q突变）均可诱导较强的体液/细胞免疫并实现完全保护，RABV-G的胞质域虽非中和抗体产生的必需结构，但对提升疫苗免疫原性和保护效率至关重要；异源免疫策略IRV>RABV-Full可整合IRV早期高效中和抗体优势与mRNA疫苗长效免疫特性。该研究为狂犬mRNA疫苗的序列设计和免疫策略优化提供了重要依据。
图：狂犬mRNA疫苗与灭活疫苗异源免疫策略（左）及免疫微环境分析
论文第一完成单位为w88优德，第一作者为w88优德博士生李冬冬，w88优德陈妍教授和张勇副教授为该论文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41541-025-01098-w
